محققان تمام توجه خود را به هدف درمانی بالقوه ای برای دیابت معطوف کردند

14 دسامبر 2018- مطالعات اخیر به رهبری محققان علوم تغذیه در دانشگاه تگزاس A & M نشان داد یک مکانیسم جدید نظارتی به عنوان یک بیومارکر مهم در توسعه ی دیابت نقش دارد و همچنین می تواند به عنوان یک هدف بالقوه درمانی برای پیشگیری از آن مورد استفاده قرار گیرد.این مطالعه در مجله ی انجمن دیابت آمریکا ، Diabetes، بصورت آنلاین منتشر شد.

دکتر Shaodong Guo، پژوهشگر و نویسنده ی مسئول این مقاله می گوید: گلوکاگون و انسولین مهم ترین هورمون های پانکراس در بافتهای هدف، مانند کبد هستند که در کنترل سطح گلوکز مناسب در پاسخ به مصرف غذا نقش دارند.

دکتر Guo گفت: زمانی که فرد در حالت ناشتا می باشد، گلوكاگون از سلول های پانكراتیک ترشح می شود تا گلوكز خون را افزایش داده و بدن را در برابر هیپوگلیسمی محافظت كند. گلوکاگون همچنین با هایپرگلیسمی دیابتی، عمدتا از طریق افزایش تولید گلوکز کبدی یا HGP ارتباط دارد.

 او افزود: فاكتور رونویسی Foxo1، پروتئینی است كه نقش مهمی در تنظیم بیان ژن ها ایفا می كند، و باعث افزایشHGP  از طریق افزایش بیان ژن هایی می شود كه آنزیم های محدود كننده ی سرعت که مسئول تولید گلوكز هستند را کد می کنند.

دکتر Guo توضیح داد: گلوکاگون عملکرد خود را از طریق اتصال به گیرندهG-protein coupled  receptor  یا GCGR اعمال می کند. هنگامی که گلوکاگون به این گیرنده متصل می شود، غشای سلولی را تحریک می کند، که به نوبه خود پروتئین کیناز  Aیا PKA را فعال می نماید که سیگنالی به آنزیم های متابولیکی ارسال می کند یا بیان ژنها را برای افزایش قند خون، افزایش می دهد.

دکتر Guo می گوید سطح گلوکاگون خون در حیوانات و انسان های مبتلا به دیابت بالا است، که سبب تحریک بیش از حد HGP و بروز هایپرگلیسمی دیابتی می شود.

او گفت: اختلال در تولید صحیح گلوکز در کبد به عنوان مکانیسم اصلی در توسعه دیابت نوع 2 عمل می کند، هورمون گلوکاگون باعث افزایش HGP و انسولین سبب کاهش آن می شود. این دو هورمون با هم، هوموستازی گلوکز را در خون کنترل می کنند.

دکتر Guo می گوید: تولید گلوکز توسط انسولین از طریق تنظیم رونویسی ژن در هسته ی سلول های کبدی سرکوب می شود، و Foxo1 جزء مهمی از آبشارهای سیگنالینگ انسولین است که رشد سلول، تمایز و متابولیسم را کنترل می کند.

او گفت: هدف از این مطالعه کشف نقشی است که Foxo1 در عملکرد تنظیمی گلوکاگون در گلوکونئوژنز کبدیبازی می کند. ما با بررسی مکانیسم های مولکولی و فیزیولوژیکی تنظیم Foxo1 از طریق فسفوریلاسیون، به بررسی بیشتر مبانی هوموستازی گلوکز خون و پاتوژنز دیابت پرداختیم.

فسفریلاسیون( افزودن یک گروه فسفر به یک مولکول) برای تنظیم عملکرد پروتئینها مهم است زیرا این تغییرات تقریبا نیمی از آنزیم های بدن را فعال یا غیر فعال می کند و از این طریق عملکرد آنها را تنظیم می کند.

محققان برای درک تاثیر فسفوریلاسیون Foxo1 در یک مدل حیوانی، از فناوری CRISPR / CAS9 برای تولید موشهای فاقد  Foxo1 در تحقیقات خود استفاده کردند.

دکتر Guo گفت:Foxo1 در کبد موش های ناشتا، زمانی که انسولین کاهش می یابد و گلوکاگون در گردش خون افزایش می یابد، در یک حالت تعادل قرار دارد. تحریک GCGR باعث فعال شدن adenylate cyclase، می شودکه یک آنزیم کلیدی تنظیم کننده در همه سلول ها است و سبب افزایش تولید PKA داخل سلولی می گردد.

دکتر Guo گفت: مطالعه ی ما نشان داد که حذف Foxo1 کبدی در موشها باعث کاهش تولید گلوکز کبدی و کاهش قند خون می شود. این نتیجه همراه با نتایج برخی از تحقیقات قبلی ما، نشان می دهد که ما یک مکانیزم جدید مولکولی، سلولی و فیزیولوژیکی را شناسایی کرده ایم کهدر آن  Foxo1با سیگنالینگ گلوکاگون از طریق فسفوریلاسیون، گلوکونئوژنز کبدی و قند خون را کنترل می کند.

دکتر Guo می گوید: این مطالعه نشان داد که Foxo1 یک واسطه در چندین آبشار سیگنالینگ است و با بکار گیری هورمون های مختلف و پروتئین کینازهای داخل سلولی در مسیرهایی که حساسیت به انسولین، HGP و قند خون را کنترل می کنند، نقش دارد.

دکتر Guo می گوید: مقدار گلوکاگون در دیابت نوع 1 و نوع 2 بالا می باشد و Foxo1 نقش مهمی در مکانیسم بنیادی منجر به افزایش گلوکونئوژنز کبدی دارد و منجر به هایپرگلیسمی دیابتی می شود. این نتایج نشان می دهند که HGP ناشی از گلوکاگون می تواند هدفی برای مداخله ی درمانی بالقوه برای کنترل و پیشگیری احتمالی از دیابت باشد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2018-12-potential-therapeutic-diabetes-diseases.html